Ingenieur und Künstler in Mailand
Erst 1482/83, mit rund 30 Jahren, zieht es Leonardo von Florenz nach Mailand. In den Diensten des Herzogs Ludovico Sforza (1452–1508) ist Leonardo nicht nur als Künstler, sondern insbesondere als Ingenieur tätig. In dieser Zeit entsteht aber auch eines der berühmtesten Werke Leonardos: das Abendmahl im Dominikanerkloster Santa Maria delle Grazie. 1499 wird Ludovico durch die einrückenden Franzosen vertrieben. Auch Leonardo verlässt Mailand. Es beginnt für ihn eine Zeit, die man oft als »Wanderjahre« (1499–1512) bezeichnet. Stationen sind Venedig, Florenz und Mailand, wahrscheinlich auch Rom und Neapel.
Zurück in Florenz
In Florenz arbeitet Leonardo für unterschiedliche Auftraggeber wie die Familie Medici und Cesare Borgia, den Befehlshaber der päpstlichen Armee und pikanterweise unehelichen Sohn von Papst Alexander VI. Für ihn entwirft Leonardo Kriegsmaschinen, aber auch Infrastrukturprojekte in der Toskana. Dabei lernt er auch den berühmten Renaissance-Denker Niccolò Machiavelli (1469–1527) kennen. In dieser Zeit entstehen aber auch wichtige Kunstwerke. Zeitgleich mit Michelangelo ist Leonardo an der Ausmalung des neuen städtischen Ratssaales beschäftigt. Dabei entsteht seine berühmte Anghiari-Schlacht, ein monumentales Fresko, für das er zahlreiche Vorskizzen anfertigte. Es blieb wegen vieler technischer Probleme unvollendet. Ebenfalls schon in Florenz beginnt Leonardo mit seinem wohl berühmtesten Werk: der Mona Lisa.
Im Sommer 1506 kehrt Leonardo auf ausdrückliche Bitte der französischen Besatzer noch einmal nach Mailand zurück. In dieser Zeit arbeitet er vornehmlich als Künstler, macht aber auch Architekturentwürfe für den Statthalterpalast. Sein besonderes Interesse findet in dieser Zeit die Anatomie. Er nimmt an mehreren Leichensektionen teil und soll an der nahen Universität in Pavia sogar selbst welche durchgeführt haben.
Der Ruf nach Rom
1512 holt Giuliano de’ Medici, der Bruder des neuen Papstes Leo X., Leonardo nach Rom. Er ist es auch, der von einigen Forschern für den eigentlichen Auftraggeber der Mona Lisa gehalten wird. Papst Leo dagegen hat wenig übrig für den alternden Leonardo. Er wird vor allem als Ingenieur eingesetzt, arbeitet an Hafen- und Verteidigungsanlagen.
Die letzten anderthalb Jahre seines Lebens verbringt Leonardo auf Einladung von Franz I. (1494–1547) auf dem Königsschloss Clos Lucé im französischen Amboise, unterstützt von einer königlichen Rente – dem ersten festen Einkommen seines Lebens. Er arbeitet nur noch wenig, aber die Mona Lisa soll noch immer auf der Staffelei gestanden haben. Am 2. Mai 1519 stirbt Leonardo im Alter von 67 Jahren und wird auf Château d’Amboise begraben.